Silver Spring, Etats-Unis – Les prescripteurs sont invités à la prudence au moment de prescrire de la clarithromycine, un antibiotique de la famille des macrolides, à un patient souffrant d’une maladie cardiaque en raison d’un risque accru de maladie ou de décès cardiovasculaire des années après, alerte la FDA dans une information de sécurité. Cette recommandation se fonde sur l’analyse des résultats d’une étude de suivi sur 10 ans de patients avec une pathologie coronaire, elle-même issue d’un vaste essai clinique, CLARICOR, qui avait été l’un des premiers à véritablement observer ce signal de sécurité.

Résultats divergents

Le risque cardiovasculaire des macrolides a commencé à être source de préoccupation dans les années 80. A l’époque, il s’agissait essentiellement d’études de cas et d’études cliniques décrivant des arythmies et des allongements de QT sous érythromycine, avant de s'étendre progressivement à l'azithromycine et à la clarithromycine. Publié en 2006, l’essai danois CLARICOR marque une étape : il retrouve en effet une augmentation inattendue du nombre de décès chez des patients atteints d’une pathologie coronaire et traités par clarithromycine pendant 15 jours. L’effet est, de plus, particulièrement visible lorsque ces patients sont suivis pendant un an ou plus. Pour autant, aucune hypothèse ne permet d’expliquer comment la clarithromycine pourrait conduire à une telle augmentation de décès par rapport au groupe placebo.

Par la suite, d’autres études confirment cette même observation, et d’autres pas. En 2014, une étude prospective danoise sur des registres de population révèle une augmentation du risque de 76% du risque de décès cardiaque chez les patients sous clarithromycine par rapport à ceux utilisant de la pénicilline – risque nettement plus marqué chez les femmes. A l’inverse, en 2016, Wong et coll. ne retrouvent pas une telle association dans leur étude de population à Hong Kong. De plus, ajoute l’Agence américaine, « il n’y avait pas d’étude prospective, randomisée, et contrôlée avec un critère de sécurité pré-spécifié faisant suite à un traitement par clarithromycine chez des patients sans pathologie cardiaque ». Des résultats divergents et un manque de preuves tangibles qui n’ont donc pas permis à la FDA de statuer de façon définitive, si ce n’est l’avertissement qu’elle avait émis en décembre 2005, juste avant même la publication des résultats de CLARICOR.

Aucune hypothèse ne permet d’expliquer comment la clarithromycine pourrait conduire à une telle augmentation de décès par rapport au groupe placebo.

Mortalité confirmée après 10 années de suivi

C’est la publication du suivi sur 10 années de l’étude CLARICOR qui incite la FDA à tirer à nouveau le signal d’alarme aujourd’hui. Le devenir des 4373 patients avec une pathologie coronaire stable inclus dans cette étude randomisée, contrôlée versus placebo, a pu faire l’objet d’une nouvelle analyse grâce aux registres danois dont ils étaient issus. Les résultats montrent que la mortalité toute cause et la pathologie cérébrovasculaire sont augmentées de 10% et 19%, respectivement, dans le groupe clarithromycine, mais seulement chez les patients qui n’étaient pas sous statine à l’entrée dans l’étude. Au final, l’analyse des effets au cours du temps a montré que la clarithromycine augmente la mortalité cardiovasculaire pendant les trois premières années de 42% en raison d’un excès de décès hors de l’hôpital chez les patients qui ne sont pas sous statine.

« Au vu de ces résultats, nous ajoutons un nouvel avertissement quant au risque accru de décès des patients avec une pathologie cardiaque, et conseillons aux prescripteurs de réfléchir à utiliser d’autres antibiotiques chez ces patients » conclut la FDA, qui précise, par ailleurs, qu’elle va continuer à suivre attentivement cette question.

Modifications des RCP demandées par l’EMA

Du côté de l’Europe, une re-évaluation du risque cardiovasculaire associé à la clarithromycine a conduit l'EMA à demander une modification des RCP en décembre 2017. Une nouvelle section, plus complète, sur les « événements cardiovasculaires » remplacera le simple signalement d’ « allongement de l’intervalle QT ».  Ces modifications sont demandées pour le 28 mars 2018.

La position de l'Agence de sécurité française des médicaments (ANSM) s'aligne sur celle de l'EMA.

Références

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Citer cet article: Risque cardiovasculaire accru avec la clarithromycine, alerte la FDA - Medscape - 6 mars 2018.