Les nouvelles thérapies ciblées sont particulièrement efficaces dans un sous groupe de patients (pts) et les cliniciens sont toujours preneurs de facteurs prédictifs et pronostiques efficaces pour l’évaluation de ces traitements, à l’instar des patients avec cancer colorectal (CCR) KRAS muté qui ne sont pas répondeurs au cetuximab (Cetux). Cependant, parmi les pts avec CCR métastatique (Métas) réfractaires à la chimiothérapie (réf-chimio) KRAS non muté (WT), seuls 40% seront répondeurs au Cetux et des facteurs prédictifs moléculaires sont à l’étude pour les identifier, tels que les ligands EGFR, l’épireguline et l’amphiréguline. En l’absence de facteurs prédictifs de réponse, l’évaluation précoce par l’imagerie, montrant une réduction de la masse tumorale a été associée avec une meilleure survie et survie sans progression (SSR) dans cette indication comme l’ont rapporté De Roock et al (1) sur une série préliminaire.

Piessevaux et al. (2) de la même équipe, ont tenté de valider ce concept dans une série indépendante et plus large, provenant de l’essai BOND publié dans le NEJM (3). Dans cet essai ouvert et randomisé, 329 pts avec CCR métas dont la maladie avait progressé après ou durant une période de 3 mois après traitement par une Chimio à base d’irinotécan étaient randomisés pour recevoir Cetux + irinotecan (n=329) ou bien Cetux seul (n=111). La réponse tumorale était évaluée toutes les 6 semaines durant les 24 premières semaines puis tous les 3 mois. Les critères RECIST unidimensionnels étaient utilisés puis les critères bidimensionnels OMS par un comité d’experts indépendants de relecture qui ont servi de comparateur pour la survie globale (SG) et survie sans progression (SSR). Parmi les 329 pts, 289 ont pu avoir la mesure de base et à 6 semaines. La réduction de la taille tumorale était exprimée en pourcentage relatif à l’examen de référence et les pts classés en catégories selon le seuil de (-10%) préalablement défini (2) ou comme variable continue.

Les résultats de l’analyse univariée étaient les suivants : La médiane du temps jusqu’à progression était de 6,1 mois (IC 95% 5.1 à 7.2) chez les 99 pts (34.3%) avec réduction tumorale versus 1,5 mois (IC 95% 1,4 à 1,7) chez les 190 pts (65.7%) sans réduction tumorale, évaluée à la 6^ème semaine de traitement soit un hazard ratio (HR) à 0,23 (IC 95% 0,17 à 0,32). La médiane de survie globale (SG) était de 13,7 versus 6,9 mois respectivement pour les groupes avec et sans réduction tumorale, soit un HR à 0,21 (IC 95% 0,14 à 0,32). En analyse multivariée, la réduction tumorale « précoce » à 6 semaines était plus performante que le grade de toxicité cutanée élevé (critère clinique habituellement prédictif de réponse) aussi bien pour la SSP avec HR à 0,22 (IC 95% 0,16 à 0,31) versus HR à 0,66 (IC 95% 0,55 à 0,79) que pour la SG avec HR à 0,21 (IC 95% 0,14 à 0,32) versus HR à 0,66 (IC 95% 0,54 à 0,79) ou encore le perfomans status HR à 0,42 (IC 95% 0,27 à 0,67).

Cette étude démontre donc que la réduction tumorale évaluée par l’imagerie morphologique en mesure bidimensionnelle (critères OMS) par un comité d’experts indépendants de relecture, réalisée de façon « précoce », à 6 semaines de l’instauration du traitement était un facteur prédictif puissant de la survie jusqu’à progression et de la survie globale chez les patients avec cancer colorectal métastatique et réfractaire à la chimiothérapie, traités par cetuximab avec ou sans irinotecan.
Ces résultats permettent de considérer que la réduction tumorale est une caractéristique de l’efficacité du cetuximab et permet par conséquent d’identifier surtout les patients qui sont moins sensibles à cette thérapie. On peut toutefois s’interroger sur le caractère « précoce » de l’évaluation dans un délai de 6 semaines et il sera sans nul doute intéressant d’évaluer d’autres modalités d’imagerie fonctionnelle et/ou moléculaire, telles que l’IRM vasculaire dynamique avec injection de gadolinium, l’IRM de diffusion ou encore la TEP/TDM au 18-FDG voire un autre traceur de prolifération telle que la 18-Fluorothymidine, de façon beaucoup plus précoce, dès les toutes premières semaines de traitement. Quoiqu’il en soit, la réduction tumorale précoce en imagerie peut donc être un très bon marqueur de l’efficacité thérapeutique en pratique et cela en soit, est une leçon à retenir !

1. De Roock W, Piessevaux H, De Schutter J et al. KRAS wild-type state predicts survival and is associated to early radiological response in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab. Ann Oncol 2008; 19: 508–515. 
2. H. Piessevaux, M. Buyse, W. De Roock et al. Radiological tumor size decrease at week 6 is a potent predictor of outcome in chemorefractory metastatic colorectal cancer treated with cetuximab (BOND trial). Annals of Oncology 20: 1375–1382, 2009 
3. Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 337–345.