La prise en charge des cancers du pancréas localement évolués pose des problèmes de stratégie thérapeutique. Depuis les résultats de l'étude FFCD SFRO 2000-01 (1), une chimiothérapie première est le traitement de référence dans cette situation. En cas de non progression après 4 mois de chimiothérapie, l'étude de phase III LAP07 actuellement en cours vise à évaluer l'intérêt d'une radio-chimiothérapie de « clôture ». Les radiations ionisantes induisent l'expression de VEGF qui peut protéger les cellules endothéliales des radiations. In vivo, des cellules tumorales résistantes aux radiations peuvent devenir sensibles à celles-ci après inhibition du VEGF. Dans cette étude de phase II, les auteurs ont évalué une radio-chimiothérapie combinant capécitabine et bevacizumab suivie d'une chimiothérapie de maintenance par gemcitabine-bevacizumab chez des patients avec un cancer du pancréas localement évolué. Cette étude a été menée avant que les résultats de l'étude FFCD SFRO 2000-01 et ceux de l'étude de phase III randomisée comparant gemcitabine-erlotinib à gemcitabine-erlotinib-bevacizumab ne soient présentés (2). Les patients avec un envahissement duodénal tumoral étaient exclus en raison du risque de saignement rapporté dans une étude de phase I.

Le protocole de radio-chimiothérapie consistait en 50,5 Gy administré en 28 fractions durant 5,5 semaines avec capécitabine 825 mg/m² deux fois par jour et bevacizumab 5 mg/kg à J1, J15 et J29. En cas de réponse ou de stabilité au bilan d'évaluation réalisé 4 à 7 semaines après la radio-chimiothérapie, les patients recevaient ensuite une combinaison de gemcitabine (1000 mg/m²/semaine, 3 semaines sur 4) et bevacizumab (5 mg/kg à J1 et J15).

De janvier 2005 à février 2006, 82 patients éligibles furent inclus dans cette étude. La médiane de survie sans progression était de 8,6 mois [IC 95% : 6,9-10,5] et le taux de survie sans progression à 1 an de 30%. La médiane de survie était de 11,9 mois [IC 95% : 9,9-14,0] et le taux de survie à 1 an de 47%. La meilleure réponse locale était une stabilité chez 50 patients (61%) et une réponse partielle chez 21 patients (26%).

Concernant la tolérance, une hémorragie digestive est survenue chez 5 patients (6,1%) et une perforation digestive chez 3 patients (3,7%). 66 patients (80%) eurent des effets secondaires de grade 3-4 et 54 patients (65,9%) des effets secondaires de grade 3-4 non hématologiques. Des effets secondaires gastro-intestinaux de grade 3-4 survinrent chez 18 patients (22%) durant la radio-chimiothérapie et 14 patients (17,3%) durant la chimiothérapie de maintenance. 3 décès furent potentiellement imputables au traitement. Durant la radio-chimiothérapie, la dose de capécitabine fut ajustée chez 29% des patients et le bevacizumab suspendu ou discontinué chez 16%. Durant la chimiothérapie de maintenance (3 cycles en médiane), les doses de gemcitabine et bevacizumab furent ajustées chez 89% et 50% des patients. Il existait une corrélation significative entre les déviations majeures du plan de radiothérapie et l'incidence des effets secondaires gastro-intestinaux de grade 3-4 durant la radio-chimiothérapie (45% vs 18%, p=0,05) mais aussi durant la chimiothérapie de maintenance (45% vs 13%, p=0,01).

 En conclusion, par rapport à l'étude RTOG-9812 qui évaluait une radio-chimiothérapie avec du paclitaxel (3), l'administration de bevacizumab durant la radio-chimiothérapie puis la chimiothérapie de maintenance n'améliore pas la survie des patients avec un cancer du pancréas localement évolué. La qualité de la radiothérapie influence directement l'incidence des effets secondaires gastro-intestinaux.

Références :

Cran CH, Winter K, Regine WF, et al. Phase II study of bevacizumab with concurrent capecitabine and radiation followed by maintenance gemcitabine and bevacizumab for locally advanced pancreatic cancer: Radiation Therapy Oncology Group RTOG 0411. J Clin Oncol 2009; 27:4096-4102. 
1. Chauffert B, F Mornex, F Bonnetain, et al. Phase III trial comparing initial chemoradiotherapy (intermittent cisplatin and infusional 5-FU) followed by gemcitabine vs. gemcitabine alone in patients with locally advanced non metastatic pancreatic cancer: A FFCD-SFRO study. Proc Am Clin Oncol 2006; 24:180s (abstr 4008). 
2. Van Cutsem E, Vervenne WL, Bennouna J, et al. Phase III trial of bevacizumab in combination with gemcitabine and erlotinib in patients with metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol 2009; 27:2231-7. 
3. Rich T, Harris J, Abrams R, et al. Phase II study of external irradiation and weekly paclitaxel for nonmetastatic, unresectable pancreatic cancer: RTOG-98-12. Am J Clin Oncol 2004; 27:51-6