Distingué par un prix Nobel en 2020, le système CRISPR/Cas9 est un outil de modification du génome. Plus facile et plus rapide à utiliser que les techniques antérieures, c'est une approche prometteuse pour la thérapie génique.

Une approche d'édition du génome simple, rapide et efficace, Les termes de « genome editing » (ou édition du génome en français) désignent un ensemble de techniques utilisées pour modifier les séquences d’ADN qui constituent le génome. Plus récemment, on utilisait plutôt les nucléases à doigt de zinc, les méganucléases ou encore les TALENs (nucléases effectrices de type activateur de transcription).

Simple à mettre en œuvre, cette technique peut être facilement utilisée par les chercheurs pour mieux comprendre le rôle des gènes, corriger un ADN défectueux, mettre au point de nouveaux modèles animaux, mettre en place de nouvelles stratégies thérapeutiques…

Un système de défense contre les virus

Le système CRISPR/Cas9 a été découvert chez les bactéries. Un grand nombre d’entre elles possèdent dans leur génome de courtes séquences d’ADN répétées régulièrement le long de leur génome, appelées CRISPR (pour Clustered Regularly Interspaced Short Palindoromic Repeats). Elles permettent aux bactéries de conserver la mémoire d’une infection par un virus pour mieux s’en défendre les fois suivantes.

À la suite d’une infection par un virus, des séquences d’ADN du virus sont intégrées au sein de ces séquences CRISPR. Lors d’une nouvelle infection par ce virus, l’ADN viral au sein des CRISPR est recopié en ARN et est associé à la protéine Cas9 (pour CRISPR associated). Cet ARN associé à Cas9 se fixe sur l’ADN du virus et Cas9 inactive l’ADN viral en le coupant. Le virus est ainsi éliminé.

C’est en 2012 que les deux chercheuses Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna ont réussi à détourner ce système biologique pour en faire de véritables ciseaux moléculaires capables de cibler des endroits précis du génome de n’importe quelle cellule.

Le système CRISPR/Cas9 est un nouveau système simple, rapide et efficace pour couper l’ADN à un endroit précis du génome, dans n’importe quelle cellule. Il est constitué d’un « ARN guide », qui cible une séquence d’ADN particulière, associé à l’enzyme Cas9, qui, comme des ciseaux moléculaires, coupe l’ADN.

Une fois la séquence d’ADN coupée, les systèmes de réparation de la cellule vont recoller les extrémités des deux morceaux d'ADN créés par la coupure.

Il y a alors 2 possibilités :

• en l’absence de séquence de jonction modèle, le processus de réparation rajoute ou enlève quelques nucléotides à chacune des extrémités d'ADN afin de pouvoir les recoller ; cela provoque des « anomalies » dans la séquence d’ADN ciblée : le gène devient alors aléatoirement inactif ou réparé ;
• en présence d’une séquence d'ADN synthétique sans anomalie génétique apportée par les chercheurs dans la cellule, le processus de réparation l’intègre au niveau de la coupure : le gène est alors réparé ou corrigé.

Principales Caractéristiques de CRISPR

• Précision : CRISPR peut être adaptée pour cibler des gènes spécifiques, réduisant les effets hors cible par rapport aux méthodes précédentes.
• Coût-Efficacité : La simplicité de conception des ARNg rend CRISPR moins coûteuse et plus rapide que les techniques traditionnelles d'édition génétique.
• Applications Variées : Elle trouve des applications dans divers domaines, notamment l'agriculture, la médecine et la recherche fondamentale.

Un premier médicament utilisant le système CRISPR/Cas9

En 2023, le premier traitementde thérapie géniqueutilisant ces ciseaux moléculaires, appelé Casgevy, a été autorisé pour soigner des patients âgés de plus de 12 ans atteints de drépanocytose ou de bêta-thalassémie, deux maladies du sang d'origine génétique. Les cellules souches sanguines des patients sont prélevées, transformées par édition génomique dans le but d'augmenter la production d'un type particulier d'hémoglobine, puis réimplantées chez les patients afin d'améliorer la production et la fonction de leurs cellules du sang (globules rouges).

Applications en Médecine

La technologie CRISPR a ouvert de nouvelles voies pour traiter les troubles génétiques. Par exemple, elle a été utilisée dans des essais cliniques pour des maladies comme la fibrose kystique et certaines formes de cancer. Les chercheurs explorent son potentiel pour corriger les mutations à des emplacements précis du génome humain, ce qui pourrait conduire à des cures permanentes pour les maladies génétiques. Dans la recherche sur le cancer, CRISPR est utilisée pour modifier les cellules T afin d'améliorer leur capacité à cibler et détruire les cellules cancéreuses.