1) Focus sur le cancer de l'oesophage et de l'estomac

- C'est sûrement l' étude de phase III du CALGB 9781 qui restera l'un des temps forts de ce congrès dans les cancers de l'œsophage .Cette étude s'est intéressée au traitement des cancers de l' oesophage localisés et a randomisé 56 patients (taux d'inclusion trop faible ) près un screening de 500 patients pour un traitement soit par chirurgie seule soit par un traitement néo-adjuvant par une radio-chimiothérapie (cisplatine 100 mg/m² et 5-FU 1000 mg/m²/jour J1 à J5 semaine 1 et 5 et radiothérapie 50,5 Gy ;1,8 Gy sur 5 à 6 semaines) suivi d'une chirurgie.

Après un suivi médian de 6 ans, la survie médiane est de 4,5 ans versus 1,8 ans en faveur du traitement trimodal (p=0,02).

Cette étude suggère qu'un traitement néo-adjuvant par radio-chimiothérapie dans les cancers de l'oesophage peut être intéressant en pondérant le discours du fait d'un faible nombre de l'effectif et de la difficulté à inclure des malades.

- Dans les cancers oesogastriques avancés, une première étude de phase III a comparé un schéma de chimiothérapie de type 5-FU/cisplatine (le cisplatine étant un standard dans les cancers gastriques avancés) à une chimiothérapie à base d’oxaliplatine.

220 patients ont été randomisés pour recevoir soit une chimiothérapie à base de 5-FU + cisplatine (FLP) ou 5-FU + oxaliplatine (FLO). Le taux de réponse dans le bras FLO était supérieur au bras FLP avec 34% versus 27% de réponse. Le temps médian à progression était aussi augmenté dans le bras FLO (FLO : 5,7 mois versus FLP : 3,8 mois ; p=0,0019). Il y a moins de neurotoxicité pour le bras FLP et de fatigue, de nausée, de leucopénie et de problèmes rénaux avec le bras FLO. L’oxaliplatine dans les cancers gastriques est donc une drogue non négligerable et pourrait être associée à des thérapies ciblées.

- l’étude REAL 2 : a randomisé 1.002 patients issus de 61 centres et a comparé l'utilisation du schéma ECF (épirubicine, cisplatine, 5-FU) à des schémas utilisant soit l'oxaliplatine à la place du cisplatine ou la capécitabine en remplacement du 5-FU dans le cadre d'une étude de non infériorité pour des cancers œsogastriques avancés. Après un suivi médian de 17,1 mois, il n'y avait pas de différences en termes de taux de réponse ou de survie. Les taux de survie à 1 an étaient d'environ 40%, avec des médianes de survie entre 9 mois et 11 mois pour les différents régimes. L’oxaliplatine une fois de plus semble être un sel de platine efficace et mieux toléré que le cisplatine dans les cancers oesogastriques avancés avec la possibilité de schémas utilisant les fluoropyrimidines orales.

- Les thérapeutiques ciblées antiangiogéniques ont aussi était à l'honneur avec l'Avastin (bévacizumab) dans les cancers oesogastriques ; un essai de phase II a inclus 47 patients avec des cancers oesogastriques non traités et proposé un schéma associant cisplatine (30 mg/m²/semaine), irinotécan (65 mg/m²/semaine) et bévacizumab (15 mg/kg/3 semaines). Après un suivi de 9 mois, le temps à progression était de 9,9 mois, le taux de réponse de 66,7% et la médiane de survie de 12,6 mois. En terme de toxicité, il y a eu 2 perforations et 1 saignement digestif haut alors que 35 patients sur les 47 avaient une tumeur en place. Cette triple association semble active dans les cancers oesogastriques avec des toxicités acceptables.

2) Focus sur les cancers du pancréas.

Peu de nouveautés dans cette pathologie au pronostic toujours aussi sombre ; la Gemcitabine restant le dénominateur commun de la plupart des combinaisons de chimiothérapie utilisées.
-Une étude qui poolait (mini-métanalyse) des données de deux études randomisées : comparant la Gemcitabine à la Gemcitabine associée à un sel de platine (oxaliplatine ou cisplatine) en situation métastatique avaient montré une efficacité supérieure en termes de taux de réponse et de progression sans rechute pour la combinaison. Sur les 503 patients évaluables, 252 ont été traités par la combinaison et 251 avec la Gemcitabine (GEM) seule. Cette étude montre que la combinaison GEM + sel de platine est supérieure à la GEM en termes de survie sans progression (HR=1,34 ; IC 95% : 1,11-1,63, p=0,0030, médiane de 5,5 mois versus 3,5 mois) et en survie globale (HR=1,23 ; IC 95% : 1,02-1,49, p=0,031, médiane de 8,3 mois versus 6,7 mois). De plus, les patients ayant un performans status 0 ont un gain supérieur de la combinaison.

- Dans les cancers localement avancés, deux études ont été présentées sur le rôle de la Gemcitabine. La première étude française présentée par B Chauffert était une phase III comparant la radio-chimiothérapie avec du 5-FU et du cisplatine suivi par la Gemcitabine à la Gemcitabine seule dans les cancers du pancréas localement avancés non métastatiques. Cette étude a randomisé 59 patients dans le bras radio-chimiothérapie et 60 patients dans le bras GEM seule entre 03/2000 et 07/2005. La radio-chimiothérapie consistait en une RTCT (60 Gy en 6 semaines, 2 Gy/fraction, en concomitant à du 5-FU 300 mg/m²/24h en continu du J1 à J5 hebdomadaire, et du cisplatine 20 mg/m²/jour du J1 à J5, les semaines 1 et 5). Un traitement de maintenance par Gemcitabine suivait le traitement d'induction. Le bras chimiothérapie exclusive comportait de la Gemcitabine seule (1000 mg/m² hebdomadaire, 7 semaines sur 8). Le suivi médian était de 16 mois. La médiane de survie est de 8,4 mois dans le bras RTCT et 14,3 mois dans le bras GEM (p=0,014), avec une survie à 6 mois et 1 an de 78 et 24% pour la RTCT et 82% et 51% pour la GEM. L'étude a été stoppée à cause d'un taux d'inclusion des patients trop lent. Une des explications de cette différence de survie est peut-être un régime de RTCT trop toxique qui ne permet pas une administration d'une dose correcte de GEM en traitement de maintenance. Dans cette étude les auteurs ont montré que la dose de Gemcitabine administrée en maintenance était supérieure dans le bras GEM par rapport au bras RTCT à cause de la toxicité de la RTCT. Cette étude permet de ne pas recommander la RTCT à base de 5-FU + platine dans les cancers du pancréas localement avancés et nécessite des études complémentaires sur les meilleurs schémas de RTCT et sur l'addition de la Gemcitabine à ces séquences thérapeutiques.

- Cancer du pancréas opéré (étude de phase III du RTOG 9704) s'est intéressée à l'addition de la Gemcitabine à la radio-chimiothérapie adjuvante postopératoire. Les auteurs ont randomisé 538 patients de stade T1 à T4, N0 ou N1, M0 entre un traitement radio-chimiothérapie concomitante avec du 5-FU suivi par une chimiothérapie par Gemcitabine ou 5-FU. Les patients ont été stratifiés selon le statut ganglionnaire, le diamètre de la tumeur (< 3 cm versus > 3 cm), et les marges chirurgicales (négatives ou positives ou inconnues). Cette étude montre un bénéfice de la Gemcitabine avec une survie médiane de 18,8 mois et une survie à 3 ans de 31% pour le bras Gemcitabine versus 16,7 mois et 21% pour le bras 5-FU (p=0,047 ; HR=0,79 ; IC=0,63-0,99). En analyse multivariée, la statut ganglionnaire, la taille de la tumeur et le traitement (HR=0,76 ; p=0,025) sont associés à la survie.

Le nouveau standard pour le traitement adjuvant des cancers du pancréas (en particulier pour les cancers de la tête du pancréas) est la radio-chimiothérapie à base de 5-FU suivie de la Gemcitabine.

3) Focus sur le cancer du Côlon et rectum

- OPTIMOX 2 du groupe GERCOR est une phase II randomisée comparant une chimiothérapie de maintenance ou un arrêt de la chimiothérapie par FOLFOX chez des patients avec des CCR métastatiques. Cette étude est la suite de l'étude OPTIMOX 1 qui avait montré qu'une stratégie de 6 cycles de FOLFOX7 suivis par une chimiothérapie de maintenance par 5-FU et une réintroduction de FOLFOX à la progression était aussi active et mieux tolérée qu'une chimiothérapie à base d'oxaliplatine en continu jusqu'à progression. L'étude OPTIMOX 2 voulait étudier une stratégie d'arrêt complet de la chimiothérapie après 6 cycles de FOLFOX. Cette étude avait été planifiée comme une étude de phase III avec 600 patients prévus. Après les résultats publiés sur le bévacizumab, l'étude à été transformée en étude de phase II avec 200 patients à inclure. Cent quatre-vingt-sept patients ont été inclus entre 02/2004 et 11/2005 et randomisés entre le bras standard (étude OPTIMOX1) ou le bras OPTIMOX 2. Après un suivi médian de 70 semaines, les survies sans progression n'étaient pas statistiquement différentes avec 36 et 28 semaines dans les bras OPTIMOX 1 et OPTIMOX 2 respectivement. La durée médiane sans chimiothérapie du bras OPTIMOX 2 était de 25 semaines (5,7 mois), tandis que les données de survie ne sont pas encore matures.

- "Stop and go" (étude du groupe GISCAD) a comparé une chimiothérapie type "stop and go" (arrêt de la chimiothérapie si réponse et reprise des l'obtention à la progression) ou continue à base d’irinotécan. Cette étude a randomisé 336 patients. Le taux de réponse et la PFS médiane entre les deux bras étaient similaires (29% versus 35% en taux de réponse ; 8,8 mois versus 7,3 mois). Après un suivi de 27 mois, la survie médiane était de 16,9 versus 17,6 mois respectivement (HR=1,11 ; IC 95% : 0,83-1,48).
Ces deux études suggèrent que la chimiothérapie intermittente dans les CCR métastatiques est possible. Les prochaines études devront étudier l'impact des thérapies ciblées (cétuximab et bévacizumab) en traitement de maintenance dans ces stratégies de "stop and go".

- Thérapies ciblées associées à la chimiothérapie cancers métastatiques.

- CONFIRM 2 a randomisé 855 patients avec CCR métastatiques traités par FOLFOX4 plus ou moins PTK/ZK (inhibiteur de VEGFR). Les résultats en survie sont semblables entre les deux bras (12,1 mois pour le PTK/ZKversus 11,8 mois pour le placebo ; p=0,511) mais la survie sans progression est significativement plus longue dans le bras PTK/ZK (5,5 mois versus 4 mois, HR=0,78 ; p=0,026). il semblerait que les patients avec un taux de LDH élevé ont un bénéfice plus important au traitement par PTK/ZK en survie sans progression (5,6 mois versus 3,8 mois ; p < 0,001) et en survie globale (9,6 mois versus 7,5 mois ; p=0,10).

- Etude avec l'Avastin ( bévacizumab) : études TREE1 (sans bévacizumab) et TREE2 (avec bévacizumab) ont randomisé 147 patients dans TREE1 et 213 patients dans TREE2 entre des schémas d'oxaliplatine avec 5-FU bolus, continu ou des fluoropyrimidines orales. Les taux de réponse sont augmentés dans les bras avec bévacizumab (FOLFOX 41% versus 52%, bolus FOL 20% versus 39% et CapeOx 27% versus 46%), de même que le temps à progression et la survie à 18 mois (FOLFOX 53%versus 63%, bolusFOL 50% versus 63% et CapeOx 49% versus 68%).

- Etude de phase III avec Cetuximab (Erbitux) : comparaison de l'efficacité du cétuximab associé à une chimiothérapie standard du type FOLFOX ou FOLFIRI. Soixante et un patients ont été traités par FOLFIRI (A), 61 patients par FOLFIRI + cétuximab (B), 59 patients par FOLFOX (C) et 60 patients par FOLFOX + cétuximab (D). Après un suivi médian de 12 mois, le taux de réponse des différents schémas FOLFOX ou FOLFIRI est identique (A+B versus C+D ; 38% versus 43%, p=0,44), alors que les taux de réponse sont supérieurs entre les régimes avec cétuximab par rapport à la chimiothérapie standard (B+D versus A+C, 49% versus 33%, p=0,014). l’analyse de la survie sans progression ou de la survie gobale ne sont pas encore matures. Cette étude suggère que la chimiothérapie standard par FOLFOX ou FOLFIRI est probablement équivalente et que l'addition de l'Avastin (cétuximab) à ces deux protocoles permet d'augmenter les taux de réponse des deux types de chimiothérapie de première ligne.