L’objet de la présentation a porté sur l’action de l’insuline au niveau hépatique et les conséquences sur le métabolisme glucidique de ce 1er passage hépatique.

La première question a porté sur la manière dont l’insuline était délivrée au foie.

L’insuline est sécrétée de manière pulsatile avec des pulses survenant toutes les 4 minutes. Si la sécrétion d’insuline augmente, la fréquence des pulsations reste inchangée mais l’amplitude des pics augmente. Dans le sang périphérique ces pulsations sont encore présentes mais l’amplitude des pics est fortement écrêtée par la clairance hépatique de l’insuline.

La deuxième question a portée sur les conséquences d’une pancréatectomie de 50% chez le chien

Une pancréatectomie de 50% induit une diminution de la tolérance au glucose. Cependant le taux périphérique d’insuline est moins diminué que ne l’est le taux portal témoignant d’une diminution de la clairance hépatique, la fréquence des pulses est inchangé. Ce maintient d’une insulinémie périphérique sensiblement normale explique le maintient d’une glycémie à jeun sensiblement normale. La clairance de l’insuline fait appel d’une part a la capacité de l’insuline à se fixer à son récepteur, d’autre part à l’internalisation du récepteur (sous l’effet de la CEACAM) et du recyclage à la membrane de ce récepteur, le cycle durant lui aussi 4 minutes.

La troisième question porte sur la relation entre la sécrétion d’insuline et la sensibilité à l’insuline, chez le rat.

Avec l’âge, la taille des îlots de Langerhans augmente afin de compenser l’insulinorésitance périphérique. Le model de rats diabétiques HIP (transgénique pour le polypeptide amyloïde) associe au niveau des cellules Béta langehansienne, d’une part un défaut de masse due à une apoptose accrue et d’autre part à une dysfonction favorisée par les dépôts amyloïdes. Ces rats présentent des anomalies d’insulino-sécrétion proches de celles constatées chez nos patients diabétiques de type 2. Ces rats deviennent diabétiques, du fait d’une insulinorésitance hépatique alors même que la sensibilité périphérique est conservée. Cette constatation soulève la possibilité d’une insulino-résitance hépatique induite par des anomalies de l’insulino-sécrétion.

La quatrième question porte sur les conséquences hépatiques d’une modification du mode de délivrance portale de l’insuline.

Les expériences portent sur le chien (courbe de réponse glycémique) et sur le rat (biopsies hépatiques). La sécrétion endogène d’insuline est inhibée durant un clamp avec différentes modalité de délivrance de l’insuline (contrôle, constant, pics de faible amplitude) suivi d’une charge en glucose. Une perfusion d’insuline à taux constant entraîne une hyperglycémie a jeun après 3heures de perfusion et une hyperglycémie encore plus marquée en post-prandiale. Une perfusion d’insuline respectant les pulsations mais diminuant l’amplitude des pics de 40% est responsable d’une hyperglycémie encore plus marquée. L’apparition des anomalies après 3h de perfusion évoque une modification de l’expression des gênes. Les biposies hépatiques chez le rat retrouve une diminution de l’expression de la glucokinase (et non pas de la Glucose 6 phosphatase ou de la PEPCK).

Cette présentation du Dr Matvienko expose de manière fort complète comment des anomalies de l’insulino-sécrétion sont susceptibles d’induire une insulino-résistance hépatique permettant de pointer un primum movens physiopathologique dans les multiples anomalies constatées chez nos patients diabétiques de type 2.

Aleksy V. Matveyenko. Sitagliptin Induced Ductal Metaplasia and Increased Ductal Turnover Associated with Pancreatitis in HIP Rat Model of Type 2 Diabetes - 1601-P - ADA 2009, La Nouvelle-Orléans, 5 – 9 juin 2009